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La FDA aprueba Donanemab, el nuevo fármaco de Eli Lilly para el Alzheimer temprano

La Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó el martes un nuevo medicamento para la enfermedad de Alzheimer, el último de una nueva clase de tratamientos que ha sido recibido con esperanza, decepción y escepticismo.

Se ha demostrado en estudios que el fármaco, donanemab, que se venderá bajo la marca Kisunla, ralentiza modestamente el ritmo del deterioro cognitivo en las primeras etapas de la enfermedad. También planteaba importantes riesgos de seguridad, como hinchazón y hemorragia en el cerebro.

Kisunla, fabricado por Eli Lilly, es similar a otro fármaco, Leqembi, aprobado el año pasado. Ambas son infusiones intravenosas que atacan una proteína implicada en el Alzheimer y ambas pueden retardar el desarrollo de la demencia durante varios meses. Ambos también plantean riesgos de seguridad similares. Leqembi, fabricado por Eisai y Biogen, se administra cada dos semanas; Kisunla se administra mensualmente.

Kisunla tiene una diferencia significativa que podría interesar a pacientes, médicos y aseguradores: Lilly dice que los pacientes pueden dejar de tomar el medicamento después de que elimine la proteína amiloide, que se acumula en placas en el cerebro de las personas con Alzheimer.

«Una vez que eliminas el objetivo al que te diriges, puedes dejar de dosificar», dijo Anne White, vicepresidenta ejecutiva de Lilly y presidenta de su división de neurociencia. Dijo que esto podría reducir el costo general y las molestias del tratamiento, así como el riesgo de efectos secundarios.

La compañía dijo que el 17 por ciento de los pacientes que recibieron donanemab en el ensayo clínico de 18 meses pudieron suspender el medicamento después de seis meses, el 47 por ciento lo suspendieron dentro de un año y el 69 por ciento lo suspendieron dentro de los 18 meses. Su deterioro cognitivo continuó disminuyendo incluso después de dejar de fumar. La compañía está evaluando cuánto tiempo continuará esta desaceleración más allá de la duración del ensayo, dijo el Dr. John Sims, director médico de Lilly.

El precio de lista de Kisunla será de 32.000 dólares por un curso de terapia de un año. Leqembi cuesta 26.000 dólares al año, pero no se suspende una vez que se elimina el amiloide. El precio más alto, dijo la Sra. White, refleja la expectativa de que los pacientes podrán dejar de tomar Kisunla una vez que las placas desaparezcan.

Kisunla y Leqembi se consideran sólo un paso incremental en la búsqueda de tratamientos eficaces para el Alzheimer. Algunos expertos dicen que es posible que no desaceleren el descenso lo suficiente como para que los pacientes o sus familias lo noten.

Los fármacos pertenecen a una nueva clase de fármacos que abordan la biología subyacente del Alzheimer atacando el amiloide, que comienza a acumularse en el cerebro años antes de que aparezcan los síntomas. El primer medicamento de esa clase en recibir aprobación fue Aduhelm en 2021, pero su fabricante, Biogen, lo suspendió el año pasado porque no había evidencia suficiente de que pudiera ayudar a los pacientes. Hasta el momento, no existen tratamientos que detengan o reviertan la pérdida de memoria u otros problemas cognitivos.

Algunos expertos en Alzheimer se muestran escépticos respecto de los fármacos antiamiloides y dicen que creen que los riesgos superan los ligeros beneficios potenciales.

El doctor. Michael Greicius, neurólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, dijo que no le recetó Leqembi ni ofrece Kisunla. Dijo que si los medicamentos fueran efectivos, los datos deberían mostrar que los pacientes individuales a quienes se les extrajo más amiloide del cerebro experimentaron tasas más lentas de deterioro cognitivo, del mismo modo que los medicamentos contra el VIH han demostrado que cuanto más reduce un medicamento la carga viral de un paciente, mejor la salud del paciente y sus posibilidades de supervivencia.

Pero hasta ahora, dijo el Dr. Greicius, «No existe correlación en ninguno de sus estudios entre la eliminación de placas amiloides y la respuesta clínica en sujetos individuales». Eso, añadió, planteó la cuestión de «cómo funciona este medicamento, si funciona, y es un poco frustrante y angustiante para mí como médico».

Otros expertos dijeron que creen que es útil ofrecer los medicamentos a los pacientes, incluso si el beneficio puede ser modesto.

El Dr. B. Joy Snider, profesor de neurología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, involucrado en ensayos de medicamentos y anteriormente consultor de Eisai y Lilly, dijo que la desaceleración del declive «no es una gran diferencia», pero podría haber un impacto significativo en la vida de las personas, por ejemplo al retrasar la progresión desde un olvido leve a la necesidad de recordar citas.

«Al menos a nivel de grupo, la eliminación de amiloide se correlaciona con una desaceleración de la progresión de la enfermedad», dijo. «Será difícil ver estas correlaciones en un paciente individual», dijo, porque los problemas de memoria y pensamiento pueden fluctuar y porque durante las pruebas «no sabes si estás teniendo un buen día o un mal día».

En un estudio de 1.736 pacientes en etapa temprana, es decir, personas con deterioro cognitivo leve o demencia leve, el deterioro cognitivo se desaceleró entre 4½ y 7½ meses durante 18 meses en aquellos que recibieron donanemab en comparación con aquellos que recibieron placebo. En una escala cognitiva de 18 puntos, el grupo general de pacientes que recibió el fármaco disminuyó un 29 por ciento más lentamente que el grupo de placebo, para una diferencia de siete décimas de punto.

Casi la mitad de los pacientes que recibieron donanemab mantuvieron el mismo nivel cognitivo después de un año de estudio, en comparación con el 29% de los que recibieron el placebo.

Aproximadamente una cuarta parte de los que tomaron donanemab experimentaron hinchazón o sangrado en el cerebro. Si bien la mayoría de los casos fueron leves o asintomáticos, alrededor del dos por ciento fueron graves y los efectos secundarios se han relacionado con la muerte de tres pacientes.

El estudio donanemab mostró tasas más altas de inflamación y sangrado que el estudio Leqembi, pero las comparaciones son difíciles debido a las diferencias entre los pacientes y otros factores.

Con ambos fármacos, los pacientes con mayor riesgo son aquellos que han tenido más de cuatro hemorragias microscópicas en el cerebro y aquellos que portan una variante genética vinculada al Alzheimer llamada APOE4, especialmente si tienen dos copias de la variante.

Bev Krol, de 69 años, de Phoenix, ha participado en el estudio de donanemab durante casi tres años, recibiendo infusiones en el Banner Alzheimer’s Institute, uno de los sitios del ensayo. Ni ella ni los médicos saben cuándo recibió donanemab y cuándo recibió un placebo. (Si hubiera recibido un placebo durante la fase inicial de 18 meses, habría comenzado a tomar el medicamento en la fase de extensión. Si hubiera recibido el medicamento durante la fase inicial de 18 meses, es probable que su amiloide hubiera desaparecido. y que habría recibido un placebo en algún momento durante la fase de extensión).

En una entrevista concertada por Lilly, su marido, Mark Krol, dijo que durante los primeros 18 meses, los médicos dijeron que las exploraciones periódicas a veces detectaban microhemorragias en el cerebro de la Sra. Krol, pero ninguna lo suficientemente grave como para detener las infusiones.

Krol dijo que hace unos seis años, su esposa, que había trabajado en el departamento de ventas y marketing de Coca-Cola y era muy organizada y tenía una memoria aguda, se había vuelto cada vez más olvidadiza. En lugar de hornear varias hogazas de su característico pan de arándanos, naranja y nueces a la vez, hornear incluso una hogaza se había convertido en «una lucha», dijo. Ella decía: «‘No estoy segura de haber puesto los ingredientes correctamente'», dijo.

Le diagnosticaron deterioro cognitivo leve, una etapa de predemencia. “Desde entonces hasta ahora, pasó de hacerme la misma pregunta dos veces en un día a hacerme la misma pregunta dos veces en 10 segundos”, dijo Krol.

La Sra. Krol dijo que no sentía que estuviera experimentando un deterioro cognitivo. Dijo que su actividad principal ahora era pasear a su beagle, Bailey, dos veces al día, y que la razón por la que ya no jugaba golf regularmente con amigos era «no porque no pueda, simplemente estoy muy cansada de hacer cosas».

Krol dijo que el deterioro de la memoria y la atención había continuado gradualmente, pero esperaba que el medicamento lo hubiera frenado.

«No es una panacea», dijo. Pero añadió: «Creo que es importante y creo que justifica la aprobación de la FDA».

El Dr. Snider dijo que algunos pacientes han decidido no comenzar la terapia con medicamentos antiamiloides «tan pronto como se enteraron de que la inflamación o el edema cerebral eran un riesgo». Otros están tan «aterrorizados de perder la memoria», dijo, que «realmente no les importa cuánto riesgo les digas».

Una característica inusual del ensayo de donanemab fue medir los niveles de otra proteína, tau, que forma ovillos en el cerebro después de la acumulación de amiloide y está más estrechamente asociada con problemas de memoria y pensamiento.

Los participantes del ensayo con niveles intermedios de tau disminuyeron más lentamente con donanemab que aquellos con niveles altos, lo que sugiere que tratar a los pacientes antes fue más efectivo. Esto planteó la cuestión de si los pacientes deberían someterse a escáneres cerebrales para detectar tau antes de comenzar a tomar el medicamento, pero ni Lilly ni la FDA lo recomendaron porque los escáneres de tau no están ampliamente disponibles.

Los expertos dijeron que había varias incógnitas sobre cómo suspender el tratamiento después de la eliminación de la placa. En algún momento, «¿Tenemos que reiniciarlos?» preguntó el doctor. Más sarcástico. «¿Deberíamos reemplazarlo con algo más?»

Los científicos de Lilly aún no tienen esas respuestas. El doctor. Sims estimó que se necesitarán casi cuatro años para que los niveles de amiloide vuelvan a superar el umbral y potencialmente una década para alcanzar la cantidad que tenían los pacientes antes de comenzar el tratamiento.

A algunos expertos les preocupa que el énfasis en los fármacos antiamiloides pueda disuadir a los pacientes de participar en ensayos de tratamientos que podrían ser mejores. «Para la industria en general, creo que esto se está moviendo hacia un lado y desacelerando el progreso», dijo el Dr. Greicius.

Docenas de otros medicamentos se encuentran en ensayos clínicos para el Alzheimer, incluidos medicamentos que atacan características importantes como los ovillos de tau y la neuroinflamación.

«Espero que esto sea sólo el comienzo», dijo el Dr. Snider.